Новости

Sep 21, 2023

Изолиенсинин из корневищ Cissampelos pariera обладает потенциальным гаметоцитоцидным и антигенным действием.

Журнал о малярии

Журнал «Малярия», том 22, номер статьи: 161 (2023 г.) Цитировать эту статью

546 Доступов

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Неудовлетворенный спрос на эффективные средства, блокирующие передачу малярии, нацеленные на заразные стадии плазмодия, требует интенсивных усилий по открытию. В этом исследовании биоактивный бисбензилизохинолин (BBIQ), изолиенсинин, из корневищ Cissampelos pariera (Menispermaceae) был идентифицирован и охарактеризован по его противомалярийной активности.

Флуоресцентный анализ малярии SYBR Green I был проведен для оценки противомалярийной активности in vitro против клонов D6, Dd2 и F32-ART5, а также непосредственной чувствительности ex vivo (IEV) для 10 свежесобранных изолятов P. falciparum. Чтобы определить скорость и стадию действия изолиензинина, был проведен анализ скорости IC50 и морфологический анализ с использованием синхронизированных бесполых особей Dd2. Гаметоцитоцидную активность против двух клинических изолятов, продуцирующих гаметоциты, адаптированных к культуре, определяли с использованием данных микроскопии с возможными молекулярными мишенями и их аффинностью связывания, установленными in silico.

Изолиенсинин проявлял мощную гаметоцитоцидную активность in vitro при средних значениях IC50gam в диапазоне от 0,41 до 0,69 мкМ для клинических изолятов Plasmodium falciparum. Соединение BBIQ также ингибировало бесполую репликацию при среднем значении IC50Aсексуального уровня 2,17 мкМ, 2,22 мкМ и 2,39 мкМ для D6, Dd2 и F32-ART5 соответственно, нацеливаясь на переход от позднего трофозоита к шизонту. Дальнейшая характеристика продемонстрировала значительную немедленную активность ex vivo в отношении клинических изолятов человека при среднем геометрическом IC50IEV = 1,433 мкМ (95% ДИ 0,917–2,242). Анализы in silico постулировали вероятный противомалярийный механизм действия за счет высокой аффинности связывания с четырьмя протеинкиназами митотического деления; Pfnek1, Pfmap2, Pfclk1 и Pfclk4. Кроме того, было предсказано, что изолиензинин обладает оптимальным фармакокинетическим профилем и свойствами сходства с лекарственными средствами.

Эти результаты подчеркивают значительные основания для дальнейшего изучения изолиензинина в качестве подходящего каркаса для химии, блокирующей передачу малярии, и целевой проверки.

Предполагаемые терапевтические стратегии по блокированию половой дифференциации и созревания гаметоцитов Plasmodium [1, 2] до их попадания в организм самок анофелиновых комаров могли бы сократить передачу малярии в несколько раз [3]. Отсутствие таких эффективных мер по блокированию передачи инфекции, как следствие, привело к более чем 234 миллионам новых инфекций и 593 000 смертей, зарегистрированных в странах Африки к югу от Сахары в 2021 году. Гаметоцитам Plasmodium falciparum требуется около 12–14 дней для созревания, пока они секвестрируются в костном мозге и селезенке. 4]. В этих сосудистых нишах паразиты демонстрируют динамические изменения в развитии, связанные с готовностью к фазовому переходу от человека к комару. При таком феномене самонаведения гаметоциты посредством морфологических преобразований I–V стадий активно реконструируют клетки-хозяева, обратимо обеспечивая ретенцию сосудов [5,6,7]. Окончательное созревание гаметоцитов стадий IV–V характеризуется разборкой структурного цитоскелета на закругленные кончики, что совпадает с увеличением деформируемости клеток, индуцированной циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) и STEVOR [8, 9]. При фосфорилировании P. falciparum STEVOR зрелые гаметоциты V стадии покидают ниши костного мозга и сохраняются в течение нескольких дней или недель в периферическом кровообращении, ожидая поглощения комарами во время приема крови [9]. Как было продемонстрировано ранее [10,11,12,13,14,15,16], развитие плазмодий жестко регулируется надежной сетью стадийно- и пол-специфичных профилей транскрипции, экспрессии белков и физиологической метаболической координации. Несмотря на эту жизненно важную биологию гаметоцитов и знания, темпы открытия лекарств для ингибиторов против этих трансмиссивных паразитов кажутся довольно медленными.

Большинство доступных в настоящее время противомалярийных препаратов, действующих за пределами бесполой репликации, не способны полностью очистить периферически циркулирующие зрелые гаметоциты стадии V [17], что делает возможным передачу вируса комарам-переносчикам [18, 19]. Это ограничение в дополнение к текущим и будущим тенденциям устойчивости к противомалярийным препаратам демонстрирует острую необходимость в новых химических соединениях. За последние годы различные платформы высокопроизводительного скрининга (HTS) [20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31] выявили разнообразные химические каркасы с высоким потенциалом передачи малярии. -блокировка. Попытки оптимизировать некоторые из этих молекул в потенциальных кандидатов, сопровождаемые целевой деконволюцией, дали KAE609 [32], DDD107498 [33], (+)-SJ557733 [34], ACT-451840 [35], MMV390048 [36], и это лишь некоторые из них. , которые в настоящее время проходят ранние клинические испытания. Однако серьезные недостатки, связанные с отсутствием целевого и химического разнообразия, а также высокими темпами истощения, вызывают серьезную озабоченность [37]. Натуральные продукты, в том числе ортогональные противомалярийные травы [38], в качестве альтернативы использовались в качестве агентов, блокирующих передачу плазмодия. В рамках этих усилий по открытию противомалярийных средств было обнаружено несколько природных соединений, в том числе: мадурамицин [22], партенин и партенолид [39], тиострептон, эпоксомицин [40], монензин, салиномицин, нигерицин [41], производные (+)-усниновой кислоты (BT37). и BT122) [42], производные нафтилизохинолина [43], азадирахтин А [44], вернодалол [45], 1α,4α-дигидроксибишопсолицеполид [46], п-орландин [47], криптолепин [48], ланцеолин B [49] Сообщалось, что дигидронитидин [50], дауковирголид G [51] и лофирон E [52] либо убивают гаметоциты in vitro, либо предотвращают их спорогоническое развитие в средней кишке комара.